問238-239 62歳男性。
進行性下行結腸がん手術後、テガフール・ウラシル配合剤を内服していた。
その後、脾転移、腹膜播種が認められたため、FOLFIRI（ロイコボリン、5-FU、イリノテカン併用）＋セツキシマブ療法を行うことになった。
化学療法実施に先立ち、以下の検査を行った。
［表：KRAS及びNRAS遺伝子変異の有無｜UGT1A1遺伝子多型の有無］
エクソン2（コドン12, 13） ｜ UGT1A1*6
エクソン3（コドン59, 61） ｜ UGT1A1*28
エクソン4（コドン117, 146） ｜
その結果、①KRASのエクソン2（コドン12, 13）の変異のホモ接合型及び②UGT1A1*28のホモ接合型であった。
問238（衛生）
この患者の遺伝子検査に関する記述のうち、正しいのはどれか。
2つ選べ。
正解を2つ選んでください。
正答2・4
解説
正解は2と4。
RAS遺伝子は本来GTP結合・GTPase活性により増殖シグナルのオン・オフを調節する低分子量Gタンパク質をコードしており、①のようなコドン12・13の変異があるとGTPase活性が低下し活性型(GTP結合型)のまま維持されるため、増殖シグナルの不活性化が抑制される(シグナルが入りっぱなしになる)。
RAS遺伝子はがん遺伝子(プロトオンコジーン)でありがん抑制遺伝子ではなく、その産物はアポトーシス誘導ではなく細胞増殖・生存シグナルを伝達する。
UGT1A1*28(②)のホモ接合型ではプロモーター領域のTA配列の繰り返し数増加により遺伝子発現(産生量)が低下する。
イリノテカンを加水分解して活性代謝物SN-38を生じさせるのはカルボキシルエステラーゼであり、UGT1A1はSN-38をグルクロン酸抱合して解毒する酵素であるから、②の変異ではイリノテカンの加水分解が妨げられるのではなくSN-38の抱合が低下して蓄積し、好中球減少や下痢などの重篤な副作用が生じやすくなる。